Pela primeira vez, "Call of Duty 4" deixa para trás a Segunda Guerra Mundial, evento bélico preferido entre os produtores de games, para concentrar-se em um novo contexto - no caso, uma guerra moderna. Com esta dose extra de liberdade, por não estar tão "presa" a uma época histórica, a Infinity Ward quer explorar o arsenal, cheio de armas avançadas, e os campos de batalha, ambientados em locais diversos do globo.

O game se passa em um futuro próximo, quando um ditador do Oriente Médio e seus comparsas unem-se a um ultranacionalista russo, também devidamente acompanhado de comparsas, se auto-intitulando "Os Quatro Cavaleiros". O jogador assume a pele de dois soldados, um norte-americano e um britânico, mas enxerga o conflito pelos olhos de outros personagens também. O enredo se desenvolve justamente na intersecção das duas histórias.

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