O protagonista é Niko Bellic, um imigrante do leste europeu que veio aos Estados Unidos para perseguir o "sonho americano" e, influenciado pelo primo Roman, acaba por envolver-se em atividades criminosas. Na verdade, Bellic não é um bandido, e leva uma vida até tranqüila, mas aos poucos, para resolver seus problemas, é obrigado a tomar decisões pouco ortodoxas.

Toda a Big Apple é recriada, com direito a trechos de New Jersey: em "GTA IV", novamente Nova York é Liberty City, enquanto o Brooklyn vira Broker, Manhattan passa a se chamar Algoquin, Queens transforma-se em Dukes, o Bronx torna-se Brohan e New Jersey é rebatizada de Alderney.

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